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新型杀线虫剂三氟咪啶酰胺的合成工艺
2021-02-20 14:47:47  来源:亿贝资讯网 

三氟咪啶酰胺(fluazaindolizine)是杜邦开发的新型磺胺类杀线虫剂,研发代码为DPX-Q8U80,作用方式与现有产品不同。此杀线虫剂没有杀虫或杀菌活性,具有环境友好特性,对有益的节肢动物、传粉媒介和土壤中生物无害。预计2021年首先在北美和亚太地区上市,它将拥有1.00亿~5.00亿美元的市场潜能。

化学名称:8-氯-N-[(2-氯-5-甲氧基苯基)磺酰基]-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酰胺

英文化学名称:imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide, 8-chloro-N-[(2-chloro-5-methoxyphenyl)sulfonyl]-6-(trifluoromethyl)

CAS登录号:1254304-22-7

三氟咪啶酰胺结构式

三氟咪啶酰胺(fluazaindolizine)的合成目前国内还没有报道,笔者通过文献检索,确定了一条较为可行的合成路线。以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料,与氨水反应得到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶;然后与溴代丙酮酸乙酯环化,水解得到8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸,然后与2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺反应得到目的产物三氟咪啶酰胺(图1)。

图1 三氟咪啶酰胺合成路线

1 试验部分

1.1 仪器和试剂

RY-I熔点仪,ZF-20D暗箱式紫外分析仪,Mercury300(Varian)核磁共振仪(溶剂为CDCl3,TMS为内标),温度计未校正。2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为工业品,2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺为实验室自制,其余所用试剂和溶剂均为试剂级。

1.2 溴代丙酮酸乙酯的合成

将20.4 g(0.2 mol)丙酮酸乙酯、100 mL干燥过的四氯化碳倒入250 mL三口瓶中,室温搅拌,分液漏斗缓慢滴入32.0 g(0.2 mol)溴,控制温度在20~34℃,滴完后再回流2 h。体系用饱和氯化钠溶液、饱和碳酸钠溶液洗涤至中性,收集有机相干燥,旋蒸得溴代丙酮酸乙酯粗品黄色油状液体,减压蒸馏收集90~92℃/8 mmHg的馏分32.4 g,收率90%。

1.3 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成

在一个250 mL高压反应瓶中加入21.6 g(0.1mol)2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和62.5 g(0.5 mol)28%的氨水,搅拌加热至120℃,反应18 h,TLC跟踪监测。反应完全后,将反应物冷却,有大量结晶析出,过滤,水洗,干燥得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶17.3 g,收率88.5%。熔点90~92℃,收率82%。

1.4 8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成

在配有机械搅拌器、冷凝管和温度计的250 mL四口圆底烧瓶中加入19.6 g(0.1 mol)2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、180 mL乙醇和18.0 g(0.1mol)溴代丙酮酸乙酯,搅拌加热至60~70℃,反应15 h,TLC跟踪监测。反应完全后,蒸发除去溶剂,残液用乙酸乙酯萃取,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥浓缩得灰白色固体24.3 g,收率87.60%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.26(s,1H),8.73(d,J=2.6,1H),7.97(s,1H),4.36(d,J=7.1,2H),1.34(t,J=7.1,3H)。

1.5 8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸的合成

在配有机械搅拌器、冷凝管和温度计的250 mL四口圆底烧瓶中加入27.8 g(0.1 mol)8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸乙酯、200 mL甲醇和20.0 g(0.5 mol)20% NaOH溶液100 mL,加热至50℃,反应4h,TLC跟踪监测。反应完全后,蒸出溶剂甲醇,加入150 mL水,用盐酸调pH至5~6,有固体析出,抽滤,水洗干燥,得22.4 g白色固体粉末,收率84.8%。

1.6 三氟咪啶酰胺(fluazaindolizine)的合成

在配有机械搅拌器、冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计的250 mL四口圆底烧瓶中加入26.4 g(0.1 mol)8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸、200 mL二氯甲烷和59 g(0.5 mol)氯化亚砜,加热回流5 h,蒸除过量的二氯亚砜和溶剂二氯甲烷,将所得的残液溶于200 mL的二氯甲烷中,加入22.1 g(0.1 mol)2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺,室温搅拌过夜,反应完全后,用水洗,浓缩得到固体,固体用乙醚洗涤,干燥得白色固体粉末42.5 g,收率90.8%,纯度94.8%,熔点210~213℃,收率60%。1H NMR(300 MHz,CDC13)δ:3.90(s,3H),7.10(s,1H),7.36(d,1H),7.50(s,1H),7.86(d,1H),8.21(s,1H),8.51(s,1H),10.10(brs,1H)。

2 结论与讨论

(1)以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料,在28%氨水作用下,胺解生成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶;然后与溴代丙酸乙酯环化,氢氧化钠水解生成8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸;

(2)8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸在氯化亚砜的作用下,生成8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酰氯,然后与2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺反应得到目的产物三氟咪啶酰胺。该合成工艺简单,原料易得,适合工业化生产。

来源:刘安昌, 黄时祥, 包洋, 李琪, 邓三.三氟咪啶酰胺的合成工艺研究.世界农药,2019,41(3):54-56


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